哈医大发现15-HETE对缺氧肺动脉有收缩作用

由哈尔滨医科大学药学院院长朱大岭教授新近主持完成的ETE导致缺氧性肺动脉高压的分子和离子通道机制”的研究，首次在国内外发现15-羟二十碳四烯酸（15-HETE）对缺氧肺动脉具有收缩作用，从而揭示了肺动脉高压的发病机理，为这一重症疾病的临床新药研制提供了药物作用新靶点。 

　　缺氧引起肺血管收缩（HPV）是机体一种重要的调节功能，能保证肺血流过通气充足的肺泡，减少通气不足区域的血流，确保正常的血气交换。而在病理状态下，缺氧可引起肺动脉持续收缩、肺小动脉肥大和纤维化、右心室扩张，最终导致心衰性死亡。目前，其相关机制尚不明了，人们推测可能与白三烯、一氧化氮、细胞色素P450代谢产物等有关，但没有一种理论或介质可以解释、阐明肺血管收缩的发病机理，因而临床对该病一直缺乏有效的针对病因的治疗药物。   

　　朱大岭教授在美国工作期间，曾在美国心脏病学会基金的资助下，发现15-HETE可能作为初始因素或非常重要的病理生理介导因子引发肺血管收缩，并导致致死性肺动脉高压。回国后，他带领课题组，在国家自然科学基金、黑龙江省海外学人科研重点项目基金和黑龙江省博士后科研项目基金的资助下，运用缺氧动物模型、免疫组化、蛋白质印迹、原位杂交及膜片钳、激光扫描共聚焦、细胞内钙测定等技术手段，对缺氧性肺高压症进行了更加深入的研究。   

　　 研究中他们发现，缺氧可诱导血管内皮细胞15-LO催化花生四烯酸生成15-HETE，后者转移到血管内皮下层平滑肌细胞，依靠三种“渠道”发挥介导因子作用：一是通过抑制电压依赖性K离子通道（Kv）使平滑肌细胞除极化，激活L-型钙通道，使细胞外钙离子进入，导致血管平滑肌收缩；二是抑制Kv通道蛋白质合成，导致细胞膜Kv通道减少，引起肺动脉收缩；三是直接引起平滑肌细胞内储存钙释放，间接抑制Kv通道，导致肺动脉收缩。   

　　此项研究成果从不同层面上充分证明了15-HETE在缺氧性肺血管收缩中所扮演的“角色”，为解开肺动脉高压病因学的奥秘找到了一把“金钥匙”，同时也为该病的新药研制提供了新理论和新依据。